头发黑色素形成及白发生成机理

头发的颜色主要取决于黑色素细胞及其产生的黑色素。黑色素细胞位于毛囊中下部，黑色素在此形成，并被转运至毛干祖细胞。毛干祖细胞经分裂并有序堆叠，形成毛发。毛发因接收了黑色素而呈现特定颜色。黑色素进入毛干后，通常情况下不再代谢，持续存在直到伴随头发脱落。
当前，黑色素代谢及调控机制的研究日益完善，已有688个基因被发现在人类黑色素的合成及代谢中发挥调控作用，并形成一个高度复杂的调控网络。

发色形成过程可分为3个阶段：
1.黑色素细胞的增殖分化；
2.黑色素的胞内合成；
3.黑色素的转运。

黑色素细胞增殖分化及其活性调控

黑色素细胞的分化

黑色素细胞的分化最早可追溯至胚胎发生过程，部分中胚层神经嵴多能干细胞在成纤维细胞生长因子的作用下，分化成为黑素母细胞。其中，部分黑素母细胞迁移进入毛囊，成为黑素干细胞。黑素干细胞尚未获得合成黑色素的能力。

定植于毛囊以后，黑色素细胞的增殖、分化、凋亡等过程通常与毛囊的生长周期保持一致。

在毛囊休止期(telogen)，整个毛囊结构较小，毛囊干细胞(hair folliclestemcell，HFSC)与黑素干细胞(melanocytestemcell，McSC)位于毛囊隆突区(bulge)，且均处于静止状态，无明显分裂增殖；

在毛囊生长期(anagen)，毛囊体积变大，黑素干细胞分裂分化，形成黑色素细胞，并迁移至毛囊底部的毛球处，获得黑色素合成能力，在毛发生长阶段持续合成黑色素；

在毛囊退行期(catagen)，成熟的黑色素细胞与毛基质和角质形成细胞一起经历凋亡。

最新的研究发现，黑色素干细胞McSC是可移动的，它们位于休止期毛囊(HFs)的隆突区和毛基质(HG)区。毛发生长期开始时，McSCs再生分化并向下迁移到毛球中，为头发产生色素。黑色素干细胞能根据局部微环境可逆地进入不同的分化状态，在干细胞状态和转运扩增状态之间易位。这一机制与其它自我更新系统的机制不同。但随着衰老的进行或其它原因，McSC移动能力下降，从而失去了维持头发颜色的能力，进而导致头发变白。

毛囊黑色素细胞与表皮黑色素细胞的分化来源相同，但由于最终定位的局部微环境不同，具有不同的特性。毛囊黑色素细胞的体积更大、树突更丰富、高尔基体和粗糙的内质网更发达，能产生体积更大、数量更多的黑素体。

黑色素细胞活性调控

小眼畸形相关转录因子(microphthalmia-associatedtranscriptionfactor，MITF)是黑色素细胞中最重要的调节因子。其编码基因的缺陷性突变可导致黑色素细胞数量减少。

MITF主要调节通路有很多，包括：α-MSH/MC1R/ cAMP 信号通路、Wnt/β-catenin信号通路、PI3K/Akt/ GSK3β 信号通路、丝裂原活化蛋白激酶(mitogenactivatedproteinkinase，MAPK) 信号通路等。另外原癌基因RET (编码一种受体酪氨酸激酶，其突变可导致癌细胞的产生)可扰乱酪氨酸激酶的信号转导，从而降低黑色素细胞数量；B细胞淋巴瘤2(Bcell lymphoma2，Bcl-2)可抑制黑色素细胞凋亡； 转化生长因子-β(transforminggrowth factor-β，TGF-β)、Notch 蛋白(细胞表面受体，可影响细胞形态发生)、内皮素-3、酪氨酸酶相关蛋白2(tyrosinase-relatedprotein2，TYRP2)等信号通路对黑色素细胞的增殖也起到重要作用。细胞自噬有助于维持胞内正常的自由基水平，可减缓黑色素细胞的衰老。毛囊黑色素细胞对活性氧的敏感度较高，紫外辐射引发毛发变白的原因是活性氧损伤了黑色素细胞，相比之下，表皮黑色素细胞在紫外辐射下会增加黑色素形成。

黑色素细胞内合成及其调控

黑色素合成

毛囊与皮肤的黑色素合成过程一致，都是L-酪氨酸经酪氨酸酶催化氧化的过程。

黑色素合成调控

酪氨酸发生羟基化形成L-多巴是黑色素合成的限速步骤，该步骤由酪氨酸酶催化。酪氨酸酶的转录过程可被转录因子MITF激活。因此，对MITF 表达起调节作用的信号通路均可调节酪氨酸酶的表达，包括α-MSH/MC1R/ cAMP 信号通路、Wnt/β-catenin 信号通路、PI3K/ Akt/GSK3β 信号通路、MAPK 信号通路等。

黑色素合成调节在毛囊和表皮之间存在差异。机体衰老对二者的影响程度不同。伴随机体衰老，毛囊黑色素细胞中酪氨酸酶及过氧化氢酶的表达量均出现剧烈下调，其下调幅度显著高于表皮黑色素细胞。其中，酪氨酸酶减少直接导致黑色素合成减少；过氧化氢酶减少则导致毛囊黑色素细胞承受的氧化压力增加，间接影响黑色素合成。

黑色素转运及其调控

毛发黑色素转运

黑素体最初来源于高尔基体(Golgi)，是 从反面高尔基网状结构(trans-Golginetwork，TGN)游离出来的分泌小泡，经过4个阶段形成成熟黑素体。其中，I、II两个阶段的黑素体不产生黑色素。在阶段III，酪氨酸酶和酪氨酸酶相关蛋白进入黑素体，开始黑色素的合成和累积。阶段IV的黑素体为成熟黑素体。随着黑素体的形成，黑素体沿微管(microtubule)向细胞周边移动，动力蛋白(dynein)与驱动蛋白(kinesin)参与其中。成 熟 黑素体沿纤丝状肌动蛋白(filamentousactin，F-actin)继续移动，通常转移到黑色素细胞的树突边缘。

黑素体转运至相邻毛干祖细胞的机制有两种模型和假说：
1) 黑素体离开黑色素细胞时，先包被一层细胞膜形成囊泡，囊泡膜与毛干祖细胞膜融合，将黑素体释放进入毛干祖细胞；
2) 黑素体离开黑色素细胞时，没有包被细胞膜，而是直接进入毛干祖细胞。

皮肤与毛发的黑色素转运过程基本一致，但在黑素体跨细胞转运过程有部分区别。其中，皮肤黑色素转运进入皮肤角质形成细胞，而毛囊黑色素转运进入毛干祖细胞。毛干祖细胞分为3个类群，分别分化为毛表皮、毛皮质和毛髓质。毛囊黑色素90%以上转运进入毛皮质，少量进入毛髓质，而转运进入毛表皮的黑色素极少。

黑色素转运的调控

前黑素体蛋白(pre-melanosomalprotein，PMEL)是重要的黑素体功能蛋白质。作为黑素体的结构蛋白，它直接参与黑素体I期和II期的发育，对后期黑素体的形成和沉积及其重要。其基因多态性可造成毛发颜色的变化，MITF能激活PMEL蛋白的表达。
眼部白化病1型蛋白(ocularalbinismtype1，OA1)是一种 G 蛋白偶联受体，可调节PMEL的表达，相关报道指出，OA1基因失活后PMEL蛋白的表达量明显减少。
小鼠黑色素瘤相关抗原(melanomaantigenrecognized byTcells，MART)是黑素体的组成蛋白质，其也可调节PMEL的表达。
眼皮肤白化病蛋白2(type2oculocutaneousalbinism，OCA2)参与pH 的调节及酪氨酸酶的跨膜转运。
溶质载体家族45 成员2(solutecarrier family45member2，SLC45A2)、双孔蛋白2 (two-porechannel 2，TPC2)参与氢离子的转运，维持黑素体的pH稳定。
溶质载体家族24成员5(solutecarrier family24member 5，SLC24A5)可能参与钠离子、钾离子、钙离子的转运，调节膜电位。
在黑素体转运过程中，RAB27A(Ras-likeGTPbindingprotein27A，参与细胞内囊泡运输)、MYO5A(myosinVA，为囊泡运输提供能量。
MLPH(melanophilin，黑素亲和素)可协调黑素体沿微管的长距离转运和沿肌动蛋白丝的短距离转运，并在随后的色素沉着中起到重要作用。
RAB11B(Ras-like GTP-bindingprotein11B)的表达降低会导致黑色素的跨细胞转运受抑制。

白发治疗药物和成分

激素类
阿黑皮素原POMC，可产生α-MSH。
前列腺素PG，包括PGE1，PGE2，可提高细胞酪氨酸酶的活性；白三烯也具有刺激黑色素生成的功能。褪黑素，延长毛发生长期，增加黑色素细胞数量。
内皮素，促进黑色素细胞的增殖和分化，减少UV诱导的DNA损伤，与α-MSH发挥协同作用，促进黑色素生成。
甲状腺素，促进细胞物质和能量代谢，改善毛囊功能。

营养素类
氨基酸，L-酪氨酸和L-多巴作为反应底物和调控物质，可促进黑色素的生成。
微量元素：如锌、铜、生物素、维生素A、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B12、维生素E、叶酸等。

抗氧化类
毛囊黑色素细胞对活性氧的敏感度较高，各种抗氧化成分的作用可减少白发的产生。